Alzheimer xəstəliyi
“Həyatınıza geri baxmaq və dünyada iz qoyduğunuzu bilmək bacarığı. Amma xatirələrimi itirirəm, sanki kimsə mənim bankamı sındırıb, qəpiklərimi bir-bir oğurlayır. Bu, o qədər yavaş baş verir ki, nəyin çatışmadığını deyə bilmirəm” – “Biz qarışqalarıq”, Shaun David Hutchinson,
Bugünkü məqaləmizin mövzusu neyrodegenerativ xəstəliklərdir. Neyrodegenerativ xəstəliklərdə əsas problem beynin müxtəlif hissələrində neyronların yavaş və proqressiv olaraq itirilməsi prosesidir. Statistika göstərir ki, bu xəstəliklər arasında ən geniş yayılmışı da Alzheimer xəstəliyidir1.
Alzheimer-in diaqnozu
Neyronların itirilməsi nəticəsində Alzheimer zamanı şəxsin xatirələri, hərəkətlərinin idarəsi və proqressiv mərhələdə hətta özünü tanıma qabiliyyəti itir. Xəstəliyin ilk əlaməti məhz yaddaş pozulmaları olur. Xəstələr yeni öyrəndikləri məlumatları xatırlaya bilmir, bəzən olduqları məkanı və zamanı unudur, evdə ya da işdə əvvəllər rahatlıqla gördükləri işləri yerinə yetirməkdə çətinlik çəkirlər2. Bu şikayətlər səbəbilə həkimə müraciət etdikdə aparılan fiziki, nevroloji müayinələr, neyropsixoloji testlər, eyni zamanda kompüter tomoqrafiya (KT), maqnit rezonans tomoqrafiya (MRT) (Fiqur 1) və ya pozitron emission tomoqrafiya (PET) kimi görüntüləmə metodlarının köməyi ilə xəstəliyin diaqnozu qoyula bilir. Məsələn, bu xəstələrin MRT görüntüsünə baxdıqda ümumi beyin həcminin kiçilməsi və beyin mədəciklərinin böyüməsi kimi əlamətlər gözə çarpır3.
Fiqur 1. MRT ilə sağlam insan (soldakı görüntü) və Alzheimer xəstəsinin (sağdakı görüntü) beyin görüntüsünün müqayisəsi. Beyin qabığı (cerebral cortex), yan mədəciklər (ventricle) və hippokampusdakı (hippocampus) atrofiya (həcmin kiçilməsi) aydın seçilir. ( Şəkil Van Oostveen WM et al., 2021- dən götürülmüşdür).
Bəs neyronların itirilməsinə səbəb nədir?
Belə ki, Alzheimer-in etiopatologiyası olduqca kompleks və multifaktorialdır; həm genetik, həm də ətraf mühit amillərindən asılıdır. Bu amilləri bir neçə bənddə ümumiləşdirməyə çalışaq: genetik faktorlar4,5, qeyri-normal zülalların (İng.cə – proteins) toplanması6, sinir sistemində iltihab7, oksidativ stress8, ətraf mühit amilləri və həyat tərzi9.
Alzheimer xəstəliyinin inkişafında bu günə qədər irəli sürülmüş fərziyyələrdən ən geniş yayılanı β – amiloid plakların yaranmasıdır10. Qeyd olunan fərziyyəyə görə, bu xəstəlik mərkəzi sinir sistemində amiloid adlanan proteinlərin həddindən artıq toplanması nəticəsində inkişaf edir. Səbəb olaraq isə APP (amiloid prekursor protein), PSEN1 və PSEN2 genləri üzərindəki mutasiyalar göstərilir. Beyində β – amiloid plakların toplanması neyronlar arası kommunikasiyanı və hüceyrələrin normal funksiyasını pozur və beləliklə, Alzheimer-in inkişafına səbəb olur11. Buna görə də Alzheimer-in müalicəsinə yönəlmiş metodların böyük qismi məhz β – amiloid plakların zərərsizləşdirilməsinə əsaslanır.
Anti β-amiloid anticisimlər Alzheimer-ə qarşı mübarizədə əsas silahdır
Orqanizmdə mövcud olan zülallar xüsusi işarələr vasitəsi ilə bir – birilə birləşmə qabiliyyətinə və dolayı yolla bir – birinin işinə təsir etmə qabiliyyətinə malikdir. Anticisimlər də bu zülallardan biridir, hansı ki, müvafiq zülalla birləşdikdə həmin hüceyrənin neytrallaşdırılması və orqanizmə zərər verməsinin qarşısının alınması üçün immun sisteminə bildiriş göndərirlər. Anti β-amiloid anticisimlər laboratoriyada xüsusi hazırlanmış, patogenlərlə mübarizə aparmaq üçün immun sistem hüceyrələrinə bənzər fəaliyyət göstərən molekullardır və onlar yuxarıda qeyd etdiyimiz mexanizmlərlə iltihab, hüceyrə lizisi, faqositoz kimi proseslərə səbəb olaraq hədəflənən hüceyrələrin bədəndən xaric olunmalarını təmin edir12.
Son 30 ildən bəri Alzheimer-in müalicəsi üçün Amerika Qida və Dərman Administrasiyası (FDA) tərəfindən13 təsdiqlənmiş yeganə iki dərman da (Aducanumab 2021-ci ilin iyununda və Lecanemab 2023-cü ilin iyulunda) elə məhz bu mexanizmə əsaslanır (Fiqur 2)14.
Fiqur 2. Monoklonal anticisimlərin molekulyar hədəfləri. Anti-amiloid anticisimlər (qeyd olunan dərmanlar; Aducanumab və Lecanemab) amiloid beta peptidlərinə birləşərək onların beyində plaklar kimi yığılmasının qarşısını alır. (Şəkil Leisher S. et al., 2023-dən götürülmüşdür.)
Lakin Alzheimer-ə qarşı dərmanların üzləşdiyi önəmli maneə var. Orqanizmə daxil olan maddələr beyin qan dövranına çatdıqda hematoensefalitik bariyer (HEB) adlanan xüsusi bir təbəqə ilə qarşılaşırlar. Belə protektiv sistem yad maddələrlə yanaşı, bəzi dərmanların da (ölçüləri böyük olan) beynimizə daxil olmasının qarşısını alır. Alzheimer-ə qarşı müalicədə qəbul olunan dərmanlar da bu bariyerdən effektiv keçə bilməyəcək qədər böyük ölçüdədirlər15. Buna görə də, dərmanların istifadəsi zamanı effektivliyi gözləniləndən aşağı olur.
Bəs dərmanlar HEB – i necə keçə bilərlər?
Elm adamlarının bu problemin həlli ilə bağlı irəli sürdükləri fikirlərdən birini sizə təqdim etmək istəyirik – Roket anticisimlər (İng.cə – Brain shuttle antibodies). Bu metodun tətbiqi üçün araşdırmaçılar beyində böyük ölçülü molekulların ötürülməsi üçün mövcud olan endogen yollardan istifadə ediblər. Gəlin bu mexanizmə birlikdə baxaq: beynimizdəki transferrin reseptorlarının aktivləşməsi zamanı HEB açılır və yad cisimlərin daxil olmasına icazə verir. Elm adamları dərmanları bu reseptoru aktivləşdirəcək şəkildə dizayn etməyə başlayıblar. Lakin bu mexanizmdə yuxarıda qeyd etdiyimiz dərmanlar kimi molekul quruluşuna sahib maddələr HEB – in hüceyrələrində ilişib qalırdı. Bu problemin həlli üçün biomühəndislik üsulları ilə müvafiq zülalların konfiqurasiyası dəyişdirilir (Fiqur 3)17. Nəticədə, bariyeri normada keçə bilməyəcək molekullar reseptoru aktivləşdirərək beyinə daxil ola bilirlər və dərmanların təsiri ciddi şəkildə arta bilir16.
Fiqur 3. Roket anticisimlərin iş prinsipi. Yaşıl rəngli anticisimdə ənənəvi anticisimlərdən fərqli olaraq transferrin reseptoruna bağlanan komponent dəyişdirilir. Beləcə, yeni molekulun ölçüsü böyük olsa da, hematoensefalitik bariyeri keçə bilir. (Şəkil Hultqvist G et al., 2017-dən götürülmüşdür.)
Son olaraq bildirmək istəyirik ki, tədqiqatçılar amiloid maddəsini hematoensefalitik baryer vasitəsilə beyindən kənarlaşdıraraq Alzheimer xəstəliyinin yaranmasında 70%-ə qədər azalmaya səbəb olan yeni genetik variant kəşf ediblər. Burada söhbət normalda HEB-i təşkil edən damarların ətrafında çox kiçik miqdarda mövcud olan fibronektinin sintezini kodlaşdıran gendən gedir (FN1)18. Alzheimer xəstələrində bu maddənin miqdarının kəskin artması müşahidə olunur. Kəşf olunan yeni və nadir genetik variant fibronektinin miqdarının artmasının, dolayı yolla da amiloid toplanmasının qarşısını alır. Buradan belə bir nəticəyə gəlmək olar ki, fibronektinin azalmasına səbəb olan hər bir maddənin Alzheimer xəstəliyinin inkişafının qarşısını alma ehtimalı vardır.
Bu yazıda Alzheimer xəstəliyinin ümumi simptomlarına, onun inkişafında rol oynayan molekullara və müalicə imkanlarına nəzər yetirdik. Hazırda terapiyada əsas diqqət immunterapevtik müalicə üsullarına verilsə də, CRISPR kimi gen terapiyaları və başqa texnologiyalar üzərində də araşdırmalar davam edir. Qeyd edək ki, növbəti yazımızda məhz bu texnologiyalardan danışılacaq. Əminik ki, yaxın gələcəkdə inkişaf etdirilmiş müalicə metodları sayəsində bu xəstəliklərə qalib gələcəyik.
Yazar: Dilarə Hüseynova, Nərmin Nağıyeva
Revyu: Şəms Fərhad, Cəmil Muradov, Sadiq Niftullayev
Editor: Elxan Yusifov
Ədəbiyyat: